许多进入重症监护室的新生儿（NICU），临床表现差异很大，从重要的结构畸形或生化异常到更细微的体征和症状，其中有一部分最终被诊断出遗传病因。这些异常共同导致发病率和死亡率显着增加，传统的、侵入性的和/或昂贵的诊断途径通常很长，需要进行广泛的评估。
全外显子和全基因组测序（WES /WGS）越来越多地用于加速包括新生儿重症监护病房（NICU）在内的各种临床环境中的诊断过程。已有的几篇NICU全外显子的研究文章显示诊断阳性率在21%-60%左右，但是究竟哪些新生儿患者做检测受益最大还不太清楚，之前的研究都是专家或团队根据自己的经验推荐入组的。与此同时，有研究表明如果没有严格的入组标准，随机自愿入组的话则NICU的阳性率只有29分之一，随着临床WES/WGS的应用面不断扩大，行业越来越迫切需要确定哪些患者将从这些技术中受益最大，尤其是对于那些缺乏临床遗传学专业知识的机构。
为了满足以上的临床需求，最近波士顿儿童医院的专家们在权威期刊Genetics in Medicine上发表了一篇文章详细讨论了这方面的问题。
材料与方法
患者入组
年龄小于6个月，包括以下一种或几种临床表型
（1） 癫痫
（2） 低肌张力
（3） 多发先天畸形
（4） 复杂的代谢表型
（5） 性发育异常（DSD）
（6） 间质性肺疾病
（7） 免疫缺陷
排除标准
（1） 可能是非遗传因素导致的疾病（如围产期窒息导致低肌张力）
（2） 可识别的染色体病,如21、18、13三体
（3） 比较明确的阳性率比较低的疾病，如VATER/VACTERL
（4） 父母不能收集到DNA的样本
7天出口头结果，14天出正式报告。Trio WES测序策略。
结果
50个患者有30位表现出一个以上的临床异常，其中最常见的异常是多发先天畸形（37位），包括面部异常、心脏异常、脑部异常。最终有29位（58%）患者获得明确的分子诊断阳性结果。 口头报告平均4.9天，书面报告平均10.2天。
从遗传模式来看，在确诊的患者中37%为新发突变导致，34%为常染色体隐性，14%为X染色体连锁隐性，剩余2例（6.8%）为UPD致病。
诊断结果对临床的影响
29名确诊患者中有24名改变了临床诊疗方案，例外的案例包括一个MESP2相关的椎弓骨发育不全，因为在基因检测之前已经推测是该疾病，所以基因检测验证了该诊断，没有改变临床治疗方案；24位改变管理的21位是改变了护理方案，包括转变为更为舒适的或安慰性质的护理或推荐到更加专业的科室。有意思的是在未确诊的病例中有4例也改变了管理，他们不再追求疾病的明确诊断。
推荐给其他专家和影像/筛查
最常见的管理变更发生在20例患者中，转诊给专科医生进行进一步评估，包括眼科，神经内科和内分泌学专业团队，负责综合医疗决策和放射学诊断程序，或未来的支持需求。
药物改变和新的治疗选择
在四个病例中早期的遗传学诊断为孩子打开了新的治疗选择。在患者14中，在SCN2A中发现了新发突变的诊断发现，促使抗惊厥治疗方法发生变化，包括苯妥英钠（钠通道阻滞剂是该病的一线治疗方法），随后在癫痫发作控制方面的临床改善。两名不相关的肌张力低下患者（患者6和23）在MTM1中发现携带致病性变异，导致X连锁肌管肌病（OMIM 310400）。这些发现使医护团队能够为家人提供有关预后和潜在疗法的适当咨询，包括正在进行的基因疗法试验。
舒适护理
对于9名儿童，诊断有助于医疗团队和家人调整或适应患者的临床目标。在这些患者中，有6名患者的诊断促使他们转向以姑息治疗为目标的舒适护理。在另外三例中，测序结果是在已经做出临床决定以重定向护理之后得出的，并且认为诊断使家庭对他们的决定感到放心。
讨论
在这项研究中，测试了基于表型的决策算法的实用性，将快速外显子组测序作为一线检测方案，以诊断性获益和临床管理变化作为结果衡量指标。最近的一项研究表明，对所有未分层的新生儿重症监护病房（NICU）的婴儿进行测序可能会降低诊断率。虽然基于专家审阅意见来选择送检患者可提高诊断率，但是，临床实践中越来越多地使用下一代测序与临床遗传学受训人数的减少之间的差距日益扩大，这凸显了制定用于控制遗传学检测的客观标准的重要性。
本文的总诊断率（58％）与使用专家意见的患者选择的研究相当或更高，患者满足的表型标准越多，WES诊断出来的可能性就越大。按指征细分来看，具有神经系统表现的患者中发现最高的诊断阳性率。表现为低肌张力或癫痫发作的患者的诊断率分别为80％（p = 0.01）和90％（p =0.02）（并且有两种症状的6名儿童的诊断率为100％[p = 0.03]）。先天多发畸形的诊断阳性率为64％，具有复杂代谢表型的患者的阳性率为50％（两者在统计学上均与总产率无显着差异）。
总之，本文发现，表型驱动的新生儿ICU中快速WES的检测方案具有较高的诊断率（58％），并能对患者和家属进行切实的管理改变。在NICU中推广基于表型的检测方案可以更快，更准确地进行诊断，减少不必要的检测，并改善医疗保健。
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