JCI | 南京大学张存金组发现多发性硬化症免疫病理新机制

编辑:BioArt2019-07-25 13:39:45 关键字:炎性,胶质,多发性,细胞,分子,研究,损伤,疾病,小体,Xiaoxia

原标题:JCI | 南京大学张存金组发现多发性硬化症免疫病理新机制

责编丨迦溆

多发性硬化(MS,multiple sclerosis )是Th17和Th1介导的严重的中枢神经免疫脱髓鞘疾病,好发于中青年人,致死致残率高,目前无法治愈和完全控制复发。Th17浸润中枢后可以引起脑内胶质细胞的激活而进一步加重脑内炎性髓鞘损伤。虽然既往研究报道脑内小胶质细胞在MS病程高峰期大量增殖并促进疾病发展,但是其中的分子机制一直不清楚。

近期,南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科张存金团队与美国Xiaoxia Li教授团队合作,在Journal of Clinical Investigation上发表题为TLR-stimulated IRAKM activates caspase-8 inflammasome in microglia and promotes neuroinflammation的文章。通过对MS病人尸检脑标本、动物模型研究和分子水平质谱筛选等技术手段,发现小胶质细胞内IRAKM促进炎性小体介导的IL-1β产生,进而IL-1β以自反馈的方式促进小胶质细胞存活并通过促进Th17细胞的炎性功能加重髓鞘损伤的新机制,提出阻断脑内IL-1β或IL-1R信号是抑制中枢髓鞘损伤的新策略。

JCI | 南京大学张存金组发现多发性硬化症免疫病理新机制

小胶质细胞在无菌性炎性损伤环境中,会受到炎性分子刺激而激活炎性小体。既往研究发现在一些疾病状态下(如脑梗塞、帕金森疾病等)分泌IL-1β的小胶质细胞可以长期存活。张存金和Xiaoxia Li课题组研究发现Casp8非经典炎性小体在MS病人脑组织和小鼠模型的小胶质细胞中显著激活,是介导IL-1β产生的关键信号通道。MS进展过程中,小胶质细胞表面IL-1R会诱导性表达升高,并受到自身分泌的IL-1β激活而促进小胶质细胞增殖。进一步分子水平上的筛选发现IRAKM是调控炎性小体的激活和IL-1β产生的关键分子。通过转基因小鼠敲除Casp8炎性小体的接头蛋白ASC或者调控分子IRAKM显著抑制了小胶质细胞的增殖、脑内炎症的发展和疾病的严重程度。该群激活的小胶质细胞会大量分泌IL-6、IL-23等炎性分子,进一步促进Th17细胞的脑内炎性功能,加重髓鞘损伤。

JCI | 南京大学张存金组发现多发性硬化症免疫病理新机制

该研究首次解释了脑内小胶质细胞和Th17细胞协同促进MS脑内髓鞘损伤的新机制。

据悉,张存金和美国Xiaoxia Li教授为文章共同通讯作者。

原文连接:

https://www.jci.org/articles/view/121901

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