汉政权建立后，一面继续进行反大元战争，一面把军事重心放在对邻境朱元璋部的战争上。陈朱之间的战争是封建统一战争，前后进行了三年多，历龙湾（至正二十年闰五月）、江州(二十一年八月)、鄱阳湖（二十三年夏）几次重大战役。大商将士多数是天完旧属，对陈友谅的篡权夺位深为不满，在战争中相继倒戈降朱，使陈友谅接连败北。至正二十三年（1363年）七至八月陈又与朱元璋战于鄱阳湖，史称“鄱阳湖之战”，朱元璋采纳郭兴的建议，用火攻击败商军，陈友谅突围时又起大战，陈从船舱中探头出来，竟中流矢（箭）而死。陈友谅不善于抓住战机，是他失败的很重要原因。
张定边等护陈友谅次子陈理返武昌，立理为帝，改元德寿 是为汉末帝。24年二月，朱元璋兵临武昌城下，末帝陈理出降，汉国灭亡。 陈理至应天，元璋封为归德候。数年之后，朱元璋出于“安全感”，将其送往高丽定居，“平安无事”。陈友谅阵亡之后，其部下将其葬于武汉蛇山之麓。现今谅墓凄凉，墓前三楚雄风的牌坊，字迹已显模糊，墓冢荒芜，周围垃圾遍地。当年一代枭雄，今亦荒凉如斯！
遗腹子
蔡东藩所著《明史通俗演义》鄱阳水战失利，“太子善儿被执”时，还有友谅之妃阉氏者亦遭擒。阉氏国色，为自诩“英雄惜美人”的元璋所迫纳。阉氏初不肯从，寻思身怀六甲，后日生男，或得复仇，遂忍辱屈从。后果得生子名梓，居朱明八皇子之列，被元璋封长沙，为潭王。潭王梓者，乃陈友谅之遗腹子也。梓年渐长，就封长沙，临时辞母，阉氏告以身世，秘嘱毋忘时恨，梓饮泣受命而去。无奈心余力乏，复仇无望，乃纵火焚宫，与爱妃于氏共葬火海。其母闻之，忧愤成疾，未几亦亡。 对这段史实，据蔡东藩氏考核：“史传谓梓由达定妃所出，达定妃又不著姓氏，想因明代档案，讳莫如深，无从参考，所以含糊过去。”言之凿凿，足可补正史之所忌者。
