Florian Lordick博士
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在胃食管癌（gastroesophageal cancer，GEC）领域，人们对采用免疫介导治疗来提高患者预后非常感兴趣。然而，目前还存在许多挑战，比如肿瘤的多样性和不同的治疗反应等，使这一目标难以实现。
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生物多样性使精准医疗多样化
广泛采用GEC免疫治疗的最大障碍是其生物学多样性，无论是在疾病的亚型内还是亚型之间。正如德国莱比锡大学癌症中心的Florian Lordick博士所指出的，由于疾病的亚型不同，其免疫原性（immunogenicity）程度也不尽相同，进而使这一人群的个性化医疗变得复杂。
在食管癌中，鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，ESCC）呈现为免疫原性，并且其中的某些亚组非常依赖Epstein-Barr病毒（EBV）和那些具有高微卫星不稳定性（high microsatellite instability ，MSI-H）的亚型。同样的，GEC的基因组稳定亚类具有较低的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），使其成为较差的候选者。
在食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）中，C> A / T显性亚型可能对HER2（ERBB2）抑制有反应，而DNA缺陷修复损伤亚型可能对PARP抑制剂有反应。根据Lordick博士的说法，大约53％的患者具有突变特征，这可能对免疫疗法有反应。
胃癌（Gastric cancer）也具有巨大的分子异质性，EBV和MSI-H亚型再次显示出对抗PD-1靶向治疗的最大响应性。肿瘤内异质性也会发生，如肿瘤的某些部分可能过度表达HER2，而其他部分则不会。
胃癌的免疫治疗靶点包括PD-1、PD-L1和CTLA-4。PD-L1表达可发生在肿瘤细胞和免疫基质细胞上。即使在子类中，也会出现差异。
“有一个MSI-H亚型很有可能对ICIs （免疫检查点抑制剂）产生反应，”Lordick博士说， “因此，当我们回到‘MSI总是一个同质亚型？’这个问题时，答案可能是否定的。在某些情况下， MSI也有异质性，这需要加以考虑。”
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鉴于并非所有的GEC患者都能从免疫疗法中获益，预测和预后生物标志物可能对临床医生的有利。纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的医学博士Yelena Y. Janjigian讨论了来自HER2和MSI等生物标志物的证据。
HER2是一种已知的胃癌生物标志物，可以利用曲妥珠单抗（trastuzumab）作为靶点。然而，部分her2阳性患者将具有耐药性，特别是没有高水平扩增的个体。
“我们知道HER2阳性胃癌在临床上并非完全相同，”Janjigian博士说，“一些患者基本上是通过HER2直接治疗来治愈。然后，他们成为一个迅速发展的群体，而且他们表现得好像他们甚至没有HER2阳性一样。”
PD-L1表达是另一种常被研究抗PD-1/ PD-L1治疗预测生物标志物，但因为它作为预测因子的不一致性，Janjigian博士警告不要严重依赖它。其他可能有希望的生物标志物包括TMB和MSI状态。
像微卫星稳定性患者等群体似乎能从免疫疗法联合治疗中获益更多。因此，HER2、PD-L1和MSI的常规检测是至关重要的。
生物标志物检测也可能有助于提高治愈率。例如，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的分析已被证明可有效预测复发。这是有价值的，因为当许多患者患有转移性疾病时，他们对免疫疗法的反应也不好。因此，早期检测和早期治疗势在必行。
“我们应该继续检测患者的生物标志物，直到找到最有用的，”Janjigian博士说。
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GEC发病率的地域差异导致了亚洲人群和非亚洲人群的疗效差异问题。日本爱知癌症中心医院（the Aichi Cancer Center Hospital）医学博士Kei Muro总结了这些研究结果。
ESCC和EAC的全球发病率不同，前者在东亚地区更常见，而后者在北美、西欧地区更常见。值得注意的是，像KEYNOTE-180这样的临床试验显示，ESCC的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival ，PFS）和总体缓解率（overall response rate，ORR）优于EAC。
地域发病模式是否会转化为ICI结果？在KEYNOTE-181中，接受pembrolizumab与化疗的所有患者（意向治疗）的OS均无差异。
“一直以来，鳞状细胞癌组织和亚洲地区的OS都比所有队列中其他癌症和非亚洲地区的更好，”Muro博士说，“有趣的是，在鳞状细胞队列中，与非亚洲地区相比，亚洲地区的生存趋势更好。”
东亚、中亚和东欧的胃癌发病率也非常明显地高于北美。然而，亚洲和非亚洲患者的临床试验结果和PD-L表达、MSI和TMB的阳性率是一致的。例如，在KEYNOTE-012中，中位PFS和中位OS相似。在KEYNOTE-059中，亚洲患者的ORR略低，但试验中亚洲人群的样本量明显小于非亚洲人群的（41例患者vs. 218例患者）。此外，KEYNOTE-059中的ORR和6个月OS反映了ATTRACTION-02的情况，而ATTRACTION-02仅招募亚洲个体。
“实际上，截至目前，在使用抗PD-1抗体治疗的临床试验中，亚洲和非亚洲地区的胃癌患者的在安全性和有效性方面没有差异，”Muro博士补充道。
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鉴于这些发现，免疫疗法是否应该成为GEC治疗的应用标准？这自然会银引起争议。巴西Nove de Julho大学（UNINOVE）的Ramon Andrade De Mello博士在他的主题演讲中对此做了阐述。
“ICIs是‘新肿瘤学’的基石，”他指出，“PD-1、PD-L1以及CTLA-4之间的作用机制已经为临床应用提供了许多有意义的药物。”
CTLA-4或PD-1 / PD-L1抑制剂的试验结果并非不一致。在KEYNOTE-012中，pembrolizumab表现出良好的OS结果，而在ATTRACTION-2中，nivolumab比安慰剂改善了OS。然而，在JAVELIN Gastric 300中，avelumab的疗效不如化疗。
而联合治疗试验也是喜忧参半。在KEYNOTE-059中，pembrolizumab联合治疗的ORR优于单一疗法的。在CheckMate-032中，无论PD-L1状态如何，nivolumab和ipilimumab都是有效的。但是，并非所有的联合治疗研究都有类似的结果。
“在ATTRACTION-4中，总生存率没有差异，”De Mello博士说，“但是仍然可以看到不错的数字——大约13个月、11个月。对这类疾病研究而言，无疑是好消息。”
正在进行的试验正在评估局部晚期疾病的ICIs，如新辅助化疗和手术后联合ICI，ICIs和放疗。但面对这么多悬而未决的问题和一些不一致的发现，免疫疗法真的准备好迎接黄金时期了吗？
“这是一个非常棘手的问题，”De Mello博士说，“我们是否认为免疫疗法可以改变未来的治疗路径？答案是，也许是的。但是，我们真的需要看看未来的试验能告诉我们什么。”
——Emily Kuhl教授
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