原创|FDA批准fedratinib

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今天FDA批准了新基的JAK2抑制剂fedratinib（商品名Inrebic）用于治疗原发、继发性骨髓纤维化。在一个叫做JAKARTA的三期临床试验中，每天 400毫克Inrebic 令37%患者缩小至少35%脾脏体积、而安慰剂组只有1%患者达到这个水平。Inrebic可能造成严重维生素B1缺乏引起的脑病，临床试验中有一人因此死亡，今天这个批准伴有这个黑框警告。尽管有这个严重副作用，Inrebic峰值销售可能超过10亿美元。

骨髓纤维化是一个罕见血液肿瘤，美国有1.6-1.8万患者。顾名思义这个疾病的主要临床表现是骨髓的纤维化，但具体发病机理还比较模糊。JAK/STAT通路过度活跃是主要细胞水平的异常， 60%原发、95%继发患者有JAK2 V617F变异。这个变异发生在JH2伪激酶蛋白域、导致该负调控机制对激酶蛋白域抑制功能下降，令JAK2过度活跃。Incyte的Jakafi （通用名ruxolitinib)是首创药物，有血小板异常黑框警告。礼来也有一个JAK2抑制剂gandotinib在临床研究中 。Geron的端粒体酶抑制剂imetelstat也在开发用于骨髓纤维化，但疗效不尽人意、合作者强生去年退出。有趣的是Jafaki在临床试验中显示可以延长端粒体长度。

Inrebic最早是由TargeGen发现，2010年被赛诺菲以6.5亿美元收购。2013年因为在一个877人参与的三期临床造成十来例韦尼克脑病（一种罕见维生素B缺乏相关毒性）事件被FDA叫停该试验，赛诺菲因此放弃了开发。后来该药物的发明人之一John Hood以2200万美元收购了这个产品、成立了Impact Biomedicines，并成功说服FDA这个副作用只发生在极少数代谢过快的病人、可以通过检测排除这类患者。Hood后来又募资9000万准备自己上市这个药物，去年Impact Biomedicines被新基以11亿首付、总值可达70亿美元收购。Inrebic现在是新基产品线中主要药物之一，即将由肿瘤巨头施贵宝推广。

新药开发中毒性是与疗效同样重要的指标，二者共同定义了药物的治疗窗口。很多药物、尤其是首创药物都会遇到安全性挑战，如何应对很考验开发团队水平。当年他汀药物开发就遇到过犬毒性问题，首创药物compactin因此退出比赛。默沙东虽然也暂停了洛伐他汀的开发，但花了大量时间搞清楚了高剂量下的毒性是HMGCoAR被过度抑制后的正常药理反应、并无肿瘤风险。操盘这个毒理研究的Alfred Alberts去年去世时《纽约时报》还做了专门报道。另一个例子是礼来的抗生素daptomycin因为毒性问题被放弃，Cubist收购了该产品并通过优化剂量找到了足够治疗窗口、令其成为重磅药物。当然更多情况是早期毒性信号只是冰山一角，这也是赛诺菲放弃Inrebic的主要原因。如NGF抗体虽然疗效很好但有少数患者骨关节快速恶化，早期认为这是止痛效果太好所以患者过分使用关节所致。但后来发现问题比这个乐观解释严重得多，现在看只有一个剂量能有足够治疗窗口。

真正创新产品通常需要一个坚定believer的不懈努力，这个案例中Hood无疑是胜利者。但过犹不及的事情也很常见、粉状蛋白是个经典的例子。赛诺菲不只是钱多无脑的土豪、当时放弃Inrebic并非没有道理。新药研发中很多决定因为影响因素太多难以判断孰是孰非，可持续性是考验决策模式的金标准。任何企业能长期生存必有原因、不要以一时一势论英雄。

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